1.
Definições
Biodisponibilidade (bioavailability) é
um termo usado em farmacocinética para descrever a quantidade e a velocidade
com que uma droga, ou outra substância, fica disponível em seu lugar de ação
depois de ter sido administrada em dose única.
Como nem sempre é possível medir a concentração da droga
em seu lugar de ação, monitora-se a concentração da droga no sangue ou na
urina. O pressuposto é o de que a concentração da droga em seu lugar de ação
fica em equilíbrio com a concentração da droga no sangue ou na urina.
Para entender todo esse processo, são conduzidos ensaios nos quais se
estabelecem a dosagem, a via de administração e a forma farmacêutica
(comprimido, cápsula, pó, solução ou suspensão) da droga, além dos intervalos
de tempo em que serão feitas as medições. Se o ensaio for feito com seres
humanos, é preciso recrutar voluntários seguindo as normas da CONEP-CNS-MS e os
critérios de elegibilidade, dados pela ANVISA.
2. Análise
estatística dos dados
Determinar a biodisponibilidade de uma droga, na prática, significa
calcular em que quantidade e quão depressa essa droga aparece no sangue (ou na
urina) do participante de pesquisa, depois de administrada em dose única.
Para isso, são tomadas diversas amostras de sangue
(ou na urina) do mesmo voluntário – uma imediatamente antes da
administração da droga e as demais em intervalos de
tempo pré-estabelecidos – para nelas medir a concentração da droga.
É usual indicar a dose administrada da droga (loading dose) por D.
As concentrações da droga no sangue ou na urina são medidas em microgramas por
mililitro. O intervalo de tempo em que são feitas as medições (dosing
interval) é indicado pela letra grega t (lê-se tau) e a unidade de medida
é, usualmente, hora.
Exemplo
Veja os
dados (fictícios) apresentados abaixo.
Tabela
1
Tempo após a administração da droga (em horas) e
concentração da droga no sangue (em microgramas por mililitro)
Com os pares de dados obtidos – tempo em que
foi tomada cada amostra de sangue e concentração da droga na amostra de sangue
– desenha-se a curva da concentração da droga em função do tempo. Veja a figura
abaixo.
Figura 1
Curva de concentração da droga no sangue de um
voluntário
2.1.
Parâmetros farmacocinéticos
Três importantes parâmetros farmacocinéticos são obtidos
diretamente da curva de concentração da droga no sangue (ou na urina).
·
Concentração máxima (Cmáx)
·
Tempo para atingir a concentração máxima (Tmáx)
·
Área sob a curva de concentração (ASC).
Concentração máxima (maximum
concentration) é o pico da concentração da droga em lugar especificado,
antes da administração de uma segunda dose. Indica-se a concentração máxima
por Cmax.
Cmax = max {C0, C1,
. . ., Ck}
Tempo para
atingir a concentração máxima é o tempo que a droga
demora para atingir a concentração máxima. No gráfico, é a abscissa do ponto
que corresponde à concentração máxima. Indica-se por Tmáx.
Na prática, a concentração máxima (Cmax)
e o tempo para atingir essa concentração (Tmáx )
são obtidos dos dados coletados.
Exemplo
No caso do exemplo apresentado
na Tabela 1:
Tabela 2
Concentração
máxima e tempo para
atingir a concentração máxima
Cmax = 205,4
mg/mL
Tmáx =
2 horas
Área sob a
curva de concentração (area under the concentration curve),
que se indica por ASC (em inglês, AUC) é um dos
principais parâmetros farmacocinéticos. Existem diversos métodos para estimar
a ASC, mas o método dos trapézios (trapezoidal rule)
apresentado em seguida, embora seja apenas uma aproximação, é o mais simples.
2.2 Método
dos trapézios para obter a ASC até tk
Sejam t0, t1, t2,
…, tk os tempos em que foram tomadas
as amostras de sangue do voluntário e sejam C0, C1, C2,
…, Ck as concentrações da droga medidas no
sangue.
Tabela 3
Tempo após
a administração da droga (em horas) e concentração da droga no
sangue (em microgramas por mililitro) de um voluntário
A área sob a curva, que abrange toda a
figura – desde a primeira medição feita no tempo (t0) até a última,
feita no tempo (tk), é indicada por ASC (0 – tk) e
obtida da seguinte maneira:
a) Dos pontos do gráfico, trace
segmentos de reta paralelos à ordenada (eixo dos Y) até a abscissa
(eixo dos X);
Figura 2
Gráfico
auxiliar para cálculo da ASC
b) Observe: formaram-se
um triângulo e vários trapézios. Calcule a área dessas figuras;
c) Some as áreas calculadas
para obter a área sob a curva de concentração (ASC).
Exemplo
Vamos obter
a área sob a curva da concentração (ASC) com os dados do exemplo já apresentado.
Observe a Figura 2, onde foram baixados os segmentos de reta de cada ponto do
gráfico até a abscissa: há primeiro um triângulo e depois vários
trapézios.
A fórmula
para achar a área do triângulo é:
A fórmula
para achar a área do trapézio é:
Veja
novamente a curva, refeita na figura abaixo. Temos, sob a curva, cinco
trapézios. Note o primeiro trapézio, apoiado na abscissa com valores entre 1
hora e 2 horas. Esse trapézio foi redesenhado abaixo da curva e depois girado,
para que você mais bem visualize o cálculo da área. Temos:
·
a base maior (em vermelho) é a ordenada da
concentração no tempo 2, ou seja, C2 = 206;
·
a base menor (em azul) é a ordenada da concentração
no tempo 1, ou seja, C1 =78;
·
a altura (em preto) é o intervalo de tempo entre 1
e 2 horas. Logo t =1.
Figura 3
Gráfico auxiliar para cálculo da ASC
A área do
primeiro trapézio é:
As áreas, do triângulo e dos demais
trapézios, formados por dois tempos consecutivos de coleta e suas respectivas
concentrações estão na tabela abaixo.
Tabela 4
Cálculos
auxiliares para obter a ASC
A fórmula
para obter a área sob a curva desde zero até o tempo tk é:
2.3. Curva de concentração da
droga de zero até o infinito
Se a concentração da droga em seu lugar
de ação na k-ésima medição (última), que indicamos por Ck
for diferente de zero, pode haver interesse em estimar a área sob a curva de
concentração da droga até a completa eliminação.
Essa área, chamada curva de concentração
da droga de zero até o infinito, é indicada por ASC (0-∞) e pode ser estimada
como segue:
em
que Ck é a k-ésima medida (última) de concentração da
droga em seu lugar de ação e lambda (λ) é a taxa de
eliminação constante
da droga.
Para estimar taxa de eliminação
constante da droga, que indicamos por l (lambda), é preciso pressupor que a
concentração medida nos quatro (ou seis, se houver) últimos tempos decresce
segundo uma exponencial, isto é, segundo a curva:
Exemplo
A exponencial ajustada aos quatro
últimos pares de dados do exemplo é
Ŷ = 596,19 e-0,7298t
Tabela 5
Concentração
da droga nos s quatro últimos tempos de medição
Figura 4
Exponencial
ajustada à concentração da droga nos s quatro últimos tempos de medição
A taxa de eliminação constante da droga
é λ = 0,7298 e a área sob a curva de concentração da droga
de zero até o infinito é:
Se a concentração da droga no
sangue for grande no instante tk, que é o momento da última medição da
concentração da droga no sangue (ou na urina), a área de tk ao infinito pode
ser relativamente grande. Isto não é aceitável. De acordo com a
legislação brasileira, a área sob a curva do tempo zero ao tempo tk deve ser
igual ou superior a 80% da área sob a curva de zero a infinito.
Em geral, a preocupação é com a
extensão da absorção (ou seja, com a fração da quantidade administrada que
chega à corrente sanguínea). Essa é a dose efetiva da droga, quase sempre menor
do que a quantidade administrada. Em casos agudos, porém, a velocidade da
absorção também preocupa.
Referências
1 Conceitos de farmacocinética constam nos
itens II. 2 – e, f da Resolução 251/97-CNS/MS (inciso II. 1).
2 Veja a Resolução nº 896 da ANVISA, de 29 de maio
de 2003.
3 CHOW,
S. C., LIU, J.L. Design and analysis of bioavailability and bioequivalence
studies. New York: Marcel Dekker, 2000.
4
Maximum concentration | definition of maximum …
medical-dictionary.thefreedictionary.com/maximum.
